公元223年，蜀汉先主刘备兵败病逝于白帝城，益州郡大姓雍闿、牂柯郡太守朱褒、越嶲夷王高定等乘势反叛。建兴三年（公元225年）三月，蜀汉丞相诸葛亮亲自率军南征。关于诸葛亮南征的路线，方国瑜先生曾做过详细考证。他认为，建兴三年 (225年)春，诸葛亮出兵, 由成都沿崛江而下至僰道（治今四川宜宾市）,以僰道为经略南中之重镇，而后分兵三路: 诸葛亮入越嶲、马忠伐牂牁、李恢向益州。诸葛亮一路而言，是溯金沙江经安上县（治今四川屏山新市镇），军于卑水（治今四川昭觉），破高定军，进邛都（治今四川西昌），而后南下会无 (治今四川会理)，五月渡泸水（今金沙江），追击孟获至滇池，与李恢会师，经汉阳（治今贵州威宁），会见降人李鸿，而后返回成都。可知诸葛亮所率之军入南中时主要取道川西、云南，但归途时曾到过贵州西部。
李恢一路从僰道向益州 (治今云南曲靖) ，击破敌人围困，追至盘江（今南盘江），而后北上滇池与诸葛亮会师。李恢为建宁人（治今云南曲靖），刘备定蜀后，以邓方为朱提太守、庲降都督，治南昌县。邓方死后，刘备问李恢谁可代之，李恢自信满满毛遂自荐，引用西汉典故称：“西零之役，赵充国有言：‘莫若老臣’”。刘备遂以李恢为都督，治平夷县（今贵州毕节市）。李恢为南中人士，诸葛亮南征前就已在南中为官，熟知地理民情，故能够孤军深入，“南土平定, 恢军功居多”，其作战涉及之处，当涉及贵州西部地区。
马忠一路的作战区域与贵州联系也很密切，但记载很少。《三国志》载，“（建兴）三年，亮入南，拜忠牂牁太守，郡丞朱褒反，叛乱之后，忠抚育䘏理，甚有威惠。”《华阳国志》亦只称“马忠破牂牁”，可能蜀汉军在这一路的进攻并没有受到太多阻碍。牂牁是贵州早期历史中的重要政区名，《华阳国志》载，“周之季世，楚威王遣将军庄蹻泝沅水出且兰以伐夜郎，植牂柯系船，于是且兰既克，夜郎又降，而秦夺楚黔中地，无路得反，遂留王滇池。蹻，楚庄王苗裔也，以牂柯系船，因名且兰为牂柯国，分侯支党传数百年。”庄蹻入滇的事迹历来争论较多，姑不论之。此段言庄蹻入滇，克且兰以为牂柯国，又降夜郎，遂王滇池，应与事实不符。《史记·西南夷列传》中并没有牂牁国。相关的记载称，元鼎六年（前111年）南越反，武帝调兵数路平叛，令驰义侯于犍为发西南夷兵，将下牂牁江，与诸军会与番禺，且兰君恐率军远行后旁国军队虏其老弱，乃率众反，杀使者及犍为太守。巴蜀士卒在南下途中，南越已平，汉武帝遂令其在八校尉率领下北还灭且兰，接着又诛灭“常隔滇道”的头兰国，遂以所平之地设牂柯郡。可知且兰国至汉武帝时期仍然存在，而牂牁本为河流名，作为政区之名应于汉武帝时才出现。牂牁郡有辖县十七：且兰、镡封、鄨、漏卧、平夷、同并、谈指、宛温、毋敛、夜郎、毋单、漏江、西随、都梦、谈槀、进桑、句町。东汉仍置牂牁郡，省都梦县，其他与西汉同，这些地区大致包括今贵州的北部、西部地区及四川、重庆南部部分地区。
南中对蜀汉政权具有重要的战略意义，南中平定后，蜀汉“军资所出，国以富饶”。诸葛亮在《出师表》中也明确表示，“今南方已定，兵甲已足，当奖率三军，北定中原”。故诸葛亮亲率大军南征，平定后也非常重视对其的经营，“都督常用重人”，先后以李恢、张翼、马忠等名将镇守其地，将其作为筹措兵源粮秣以为北伐之资的后方基地。兵源方面，一是“收其俊杰”，选拔建宁爨习，朱提孟琰、孟获等为官屬；二是“移南中劲卒青羌万余家于蜀，为五部，所当无前，号飞军”，组织了一个富有战斗力的军队。粮秣方面，“出其金银、丹漆、耕牛、战马给军国之用”。自汉武帝始，朝廷开始在南中设立郡县，然这些郡县地处少数民族聚集之腹地，地域虽广，但真正纳入中央王朝直接管理的编户人数非常有限，不能为国家增加税收。相反，为了维系这些地区的统治，中央王朝还需派遣大量军士驻扎该地，军粮亦由内地筹集挽运。蜀汉诸葛亮定南中后，开始在南中筹措粮秣兵源，从而与该地区建立了更为紧密的联系。而后随着中国陷入长期的分裂，对南中的统治也时断时续，即使这些地区臣属于中央王朝，大多数时间也只能任由当地少数民族自治，无法实现有效控制。这些地区的地方长官，有非常强大的自主权，实际与地方割据势力无二。特别是到了南朝时期，“州在僻远，所管郡蛮不识教义，贪欲财贿，劫篡相寻，前后刺史莫能制”，处于失控状态。唐宋时期，先后建立了强大的南诏、大理，统治范围包括贵州西部，贵州其他地区亦为羁縻府州，并不直接统治。故直到元明时期中央王朝势力重又进入之前，贵州对中央最深刻的印象更多仍停留在蜀汉政权，而诸葛亮作为平定南方的统帅，很多时候就是蜀汉的化身，不管是诸葛亮或是其他蜀汉将领所到之处，都会流传为诸葛亮的传说。