刘中洋1、2 袭荣刚1、2 屈超1、2 王晓波1、2*
1 沈阳军区药物研究所，116015
摘要：肺是呼吸系统重要组成器官，多种遗传或者环境因素可以导致肺癌、肺水肿、肺气肿等严重疾病。雌激素是一种类固醇激素，主要在卵巢、肾上腺中合成。雌激素需与受体结合才能发挥作用。雌激素受体不仅存在于它的性腺靶器官，在中枢神经、骨、消化道、心、肾、肾上腺、膀胱、脾、胸腺、皮肤、平滑肌细胞中也有分布。重要的是，雌激素受体广泛表达于肺组织中，并参与肺的发生、发展，肺损伤的修复等生理过程。本文主要综述雌激素与肺发生、雌激素与肺和气管生理功能之间的关系。
关键字：雌激素；雌激素受体；肺生理
The estrogen relationship with lung function review
Liu Zhong-yang1、2 Xi Rong-gang Qu1、2 Chao Wang-Xiao Bo1、2*
1 Institute of Materia Medica of Shenyang Military Region, Da Lian, 116015
2 The 210th Hospital of PLA, Da Lian, 116015
Abstract：The lungs are an important component of respiratory organs. Lots of genetic environment may induced lung cancer, pulmonary edema, and pulmonary emphysema. Estrogen is belonging to a group of steroid hormones. Estrogen is synthesized primarily in the gonads and adrenal glands. Estrogen act via estrogen receptor (ER). ER not only expressed in gonadal target organ, it’s also ubiquitously expressed in central nervous system, bone, gastrointestinal tract, heart, kidney, adrenal gland, bladder, spleen, thymus, skin, smooth muscle and so on. What’s more, ER was also found in lung. It’s participated in lung development, Repair of lung injury. This revew focuses on the functional relationship of estrogen with lung development, lung and airway physiology.
Key words：Estrogen; Estrogen receptor; Lung physiology
众所周知，心血管疾病、胃肠道疾病、精神疾病等疾病均有性别差异，而且越来越多的动物实验和临床研究都发现在肺发生、稳态维持和疾病的发生等性别差异是不可以忽略的[1]。性激素尤其雌激素在肺部疾病治疗方面可能存在一定的作用。了解雌激素与肺生理和发生的关系，为临床治疗肺部多种疾病提供必要的理论依据。本文将对雌激素、雌激素在肺的发生及雌激素在肺和气管生理功能维持方面的作用作一简要综述。
国家“重大新药创制”科技重大专项(NO.2009ZXJ09002-019)
一、雌激素
雌激素是一种类固醇激素，主要在卵巢、肾上腺中合成，前体为胆固醇。胆固醇首先转变为孕烯醇酮，后者将生成性激素，糖皮质激素，盐皮质激素。在性激素合成途径中，孕烯醇酮首先转化成黄体酮，后者生成雄激素，雄激素在方香酶作用下生成雌激素[2]。雌激素与雌激素受体结合才能发挥作用。雌激素受体包括ERα和ERβ两种类型；ERα包括ERα66、ERα46、ERα36三种亚型[3]。雌激素信号通路有经典的雌激素信号通路和非经典雌激素信号通路。（1）经典雌激素信号通路：雌激素与细胞质中的雌激素受体结合后与DNA上的雌激素受体反应元件结合激活转录；（2）非经典雌激素信号通路：是一种快速的雌激素应答反应，雌激素与细胞膜上的雌激素受体结合，激活细胞内的激酶，而不直接介导基因转录[4]。近年来人们发现雌激素受体不仅存在于它的性腺靶器官，在中枢神经、骨、消化道、心、肾、肾上腺、膀胱、脾、胸腺、皮肤、平滑肌细胞中也有分布[5]，重要的是，雌激素受体广泛表达于肺组织中，并参与肺的发生、发展，肺损伤的修复等生理过程[6]。
二、雌激素在肺发生中的作用
尽管雌激素在乳腺、脑、肝等组织中的作用已被人们广泛关注。但是，其在肺发生过程中的作用并没有被人们所熟知。在大多数物种中，妊娠后期胎儿血浆中均有高水平的雌激素[7]。1979年，Gross等发现，大鼠和兔的胎儿期，雌激素能够促进肺的形成和肺表面活性物质生成[8]。2006年，Trotter研究表明，产前剥夺雌激素将显著抑制新生猪的肺泡形成[9]。
ERα和ERβ在肺组织中均有表达，且ERβ表达量高于ERα。利用ER基因缺陷小鼠研究发现，ERα和ERβ对于雌鼠形成充盈的肺泡是必要的。ERα参与肺泡的形成和肺泡表面积的维持；ERβ参与维持肺组织的表面张力[10]。Patrone等观察ERβ基因缺陷的小鼠发现，其肺泡缺乏血小板衍生生长因子A（PDGF-A）、粒细胞/巨噬细胞转化刺激因子（GM-CSF）的表达。而这两种因子对于肺泡形成及肺表面活性物质的生成是十分必要的，并且其表达水平受ERβ控制[11]。
氯离子通道囊性纤维跨膜调节器（CERT）和上皮钠通道（ENaC）在肺的发生、发展中均具有重要的作用。在肺水肿过程中，ENaC 对肺泡液的重吸收具有重要的作用[12]。CFTR由于能够调节多种离子通道，参与多种呼吸上皮的分化而被人们所熟知。然而，ENaC和CFTR的mRNA表达水平在雌鼠较雄鼠高。1998年，Sweezey等研究发现，孕酮和雌激素共同调节成年雌鼠ENaC和CFTR mRNA表达。因而，作者推测雌鼠ENaC表达水平增加有助于雌鼠在出生和肺水肿时更好的清理肺部液体[13]。
尽管性成熟的雌性大鼠与雄性大鼠相比，氧气的消耗没有显著差异，但是雌鼠具有更大的特殊气体交换表面积（SA）和更小的肺泡。因此，Massaro 等去除大鼠的卵巢（去除内源性雌激素）21天发现，雌鼠去势组较假手术组有更小SA和更大的肺泡；向去势的雌鼠中加入雌激素后SA变大，肺泡缩小[14]。向新生的雌鼠中注入雄性激素后不影响SA和肺泡的大小，且雄激素受体缺陷的大鼠与野生型相比SA无差异，因此，雄鼠对于SA和肺泡没有作用；在雄鼠中，雌激素也有助于肺泡的形成和再生。
三、雌激素在肺和气管中的作用
动物实验已经发现，肺功能与性别有关。新近研究表明，雄鼠较雌鼠有更大的潮气量和吸气峰流速[15]。更有研究表明，肺容量和增强暂停（Penh），支气管的非侵入性测量均存在性别差异。目前已有多篇文献报道，性激素影响动物的呼吸系统。1996年，Mortola等报道，在低氧情况下成年雌性大鼠较雄性大鼠具有更强的通气效应；有趣的是，切除卵巢后差异性消失[16]。向雄性大鼠体内连续注射雌激素和孕酮5天，将显著增加肺的潮气量和每分钟通气量，降低动脉PCO2，增加CO2的吸入。利用OF1染色的方法发现，雌鼠较雄鼠对于常压低氧更加耐受。去势后的雌鼠或者雄鼠注入雌激素后对低氧的耐受能力增强。在猪的研究中也发现类似的现象[17]。
ERα，ERβ，AR在呼吸运动神经元均有表达，且雌激素受体与肺的节律性呼气和吸气相关[18]。大鼠体内转入ERα干扰质粒后发现，无论是雌鼠还是雄鼠肺通气量均发生改变，且肺的呼吸频率亦显著下降。早期研究表明，雄鼠肺的潮气量、每分通气量、最大吸气流速、最大呼气流速均明显大于雌鼠，但是敲除雌鼠中ERα基因后两性的潮气量无显著差异[19]；敲低ERβ后，大鼠的潮气量、每分通气量、最大吸气流速没有显著的变化，但是，与野生雌鼠相比大鼠的呼吸频率显著增高。与此观点一致，2004年，Massaro发现ERβ敲除的小鼠肺容量与野生型大鼠相比较大[20]。
四、展望
肺的发生、功能维持及肺部疾病的轻重存在两性差异一直备受人们关注。雌激素不仅与生殖、雌性第二性征维持具有密切的联系，并且在脑、胃、肝脏、胰腺、肺等多种组织器官中具有重要的作用。尽管目前研究发现雌激素具有促进呼吸、减轻肺损伤作用，但具体作用机制有待进一步研究。对于雌激素在肺的发生、功能维持作用发面的进一步认识，有助于肺损伤、肺癌等肺部疾病的早期发现、预防及治疗。
