摘要：随着人们生活水平的提高和生活方式的改善，人们饮酒种类及摄入量不断增加，酒精性肝损伤病（alcoholic liver diseases，ALD）患者数量日益增加。在酒精性肝损伤中最早形成的即酒精性脂肪肝（alcoholic fatty liver，AFLD），对AFLD发生机制的深入研究有助于预防及治疗ALD的发生和发展，因此越来越多研究者开始关注AFLD的引发机制。迄今为止，研究发现AFLD的发生及发展主要与CYP2E1、PPARα、SREBPs、AMPK、SIRT1、脂连素和胰岛素等通路相关，目前研究较明确的三条通路是PPARα、SREBPs和AMPK。本文对近年PPARα、SREBPs以及AMPK三条信号通路在AFLD的发病机制中的作用研究整理和总结发现，乙醇及其代谢产物乙醛对肝脏产生毒副作用，包括诱导肝细胞死亡、导致肝脏抗氧化功能降低。此外，二者会抑制肝脏PPARα、AMPK信号通路并激活SREBPs通路，诱使肝脏脂肪酸氧化能力降低，甘油三酯堆积，导致AFLD。
关键词：酒精性脂肪肝（AFLD）；AMPK；PPARα；SREBPs
酒精性肝损伤（alcoholic liver diseases，ALD）是由于长期饮酒或是短期内大量饮酒导致的肝脏疾病，包括酒精性脂肪肝（alcoholic fatty liver，AFLD）、酒精性肝炎（alcoholic hepatitis）、酒精性肝纤维化（alcoholic hepatic fibrosis）、 酒精性肝硬化（alcoholic cirrhosis）和肝癌（hepatocellular carcinoma）。据报道[1] 酒精已成为世界死亡率最高的五大危险因素之一，是200多种疾病发生的关键因素。AFLD是ALD形成的最早阶段，90%以上的重度饮酒者都会形成此症状[2]。重度饮酒者经检查发现形成AFLD时，若停止饮酒便可逐渐恢复，但若继续饮酒则进一步导致酒精性肝炎、肝纤维化乃至肝癌，因而对AFLD发生及发展的深入研究有助于临床上预防及治疗ALD。
近年来对AFLD引发机制研究表明，长期饮酒导致机体脂质代谢紊乱，增加活性氧含量，提高脂质和蛋白质的过氧化能力，加重肝脏损伤。乙醇氧化代谢成乙醛，对机体产生毒副作用，诱导机体产生毒素和脂质超氧化反应，使得脂质积累产生AFLD；同时，乙醇及其代谢产物乙醛诱导机体抗氧化能力降低，发生炎症反应，肝细胞死亡等症状。此外，乙醇可通过抑制PPARα、SREBP-1、SIRT-1水平，增加AMPK表达以及抑制肝脏脂连素水平等通路诱导肝脏脂肪酸氧化降低，甘油三酯、胆固醇堆积，使得AFLD加剧。目前为止，PPARα、SREBP-1、AMPK三条通路对于AFLD而言，研究更为确切，同时对AFLD治疗提供了有效的靶位。
1 乙醇的肝脏代谢过程
肝脏作为人体负责代谢及清除毒素的主要器官，90%的乙醇经由肝脏代谢，10%乙醇通过汗腺、呼吸道及尿液以原型排出[3]。乙醇氧化代谢过程主要有三种酶系统（图1）参与，即乙醇脱氢酶（ADH）系统、微粒体乙醇氧化系统（MEOS）和过氧化氢酶（catalase）系统，此也为酒精代谢的三条主要途径。
作者：马萍