安石榴苷（punicalagin，PUN），是石榴皮多酚中最主要的活性成分（约60%~70%），呈棕黄色不定型粉末状，极性强，易溶于水。PUN，由于具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗病毒等功能，对临床治疗有重要意义。本文就安石榴苷的抗炎、抗氧化及抗感染等生物药理活性及其对几种组织器官疾病的影响进行综述，为安石榴苷的临床应用提供理论依据。
PUN为石榴皮中较为特异性的成分，其分子式为C48H28O30，相对分子质量为1084.72，近年来因其具有多种生理活性而受到关注。并越来越多的用于炎性疾病及感染性疾病的预防研究。本文主要阐明安石榴苷的抗炎、抗氧化及抗感染作用与相关疾病中的应用。并为进一步开发利用安石榴苷提供参考。
1 安石榴苷抗炎活性及其相关疾病中的作用
PUN的抗炎活性是近几年的研究热点，其作用细胞以及作用部位种类繁多。PUN在对抗神经系统炎症方面具有显著效果。Kim等[1]报道，PUN通过抑制核因子-kappaB (NF-κB)激活缓解脂多糖 (LPS) 诱导的神经炎症、氧化应激和记忆障碍。Olajide[2]等发现在LPS刺激之前用PUN预处理大鼠原代小胶质细胞，PUN可干扰NF-κB信号传导，降低小鼠海马切片肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）基因表达和前列腺素E2（PGE-2）的产生从而抑制小胶质细胞介导的神经炎症。Rojanathammanee[3]等报道PUN抑制阿尔茨海默病小鼠模型T细胞活化和小胶质细胞NF-κB信号通路的激活，降低淀粉样蛋白β（Aβ）诱导的TNF-α分泌发挥抗炎作用，从而延缓阿尔茨海默病的进展。该研究为临床治疗阿尔兹海默病提供了新策略。除了上述炎症指标外，PUN还可以抑制丝裂原活化蛋白激酶磷酸化，包括p38、c-Jun N端激酶和细胞外信号调节激酶等。
PUN对肠道、骨及肺部炎症也有良好的治疗效果。Shah[4]等建立大鼠炎性肠病模型，发现PUN干预组TNF-α、IL-18和IL-1β的mRNA水平明显降低。Hollebeeck[5]在体外Caco-2肠道模型中通过检测IL-1β，TNFα和IFNγ等促炎因子的水平，发现富含PUN的石榴皮提取物显示出明显的的抗炎活性。Jean[6]发现PUN和鞣花酸等多酚类化合物在体外以浓度依赖的方式抑制MMP-13介导的骨关节炎。Peng[7]等报道PUN减轻LPS诱导的肺水肿，并降低支气管肺泡灌洗液（BALF）中TNF-α，IL-6和IL-1β的水平。同时，PUN能显著抑制LPS诱导的肺组织巨噬细胞聚集、嗜中性粒细胞浸润并降低髓过氧化物酶活性，进而逆转LPS诱导的小鼠急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。此外，PUN可能有助于机体对抗环境污染，如PUN减弱可吸入颗粒物（PM10）诱导的单核细胞与内皮细胞间的粘附，并减轻颗粒物引起的炎症反应[8]。
除此之外，关于抗炎机制方面，有研究者证实[9]-[10]在RAW264.7细胞中PUN处理组主要是通过干扰TLR4介导的MAPK和NF-κB活化来显著降低LPS诱导的NO、PGE2、IL-1β、IL-6和TNF-α等的水平从而起到抗炎的作用。总体来说，PUN通过不同途径对神经、脑部、肠道、肺部等多个组织器官都具有明显的抗炎功效。
本人用腹腔巨噬细胞建立LPS炎症模型，发现PUN干预组可明显抑制TNF-α、IL-1β、IL-6 、MMP-13等的mRNA水平，并升高Arg-1、IL-10、AhR等因子的mRNA水平，起到抗炎促愈的作用。
2 安石榴苷抗氧化活性及其在相关疾病中的作用
除了抗炎作用外，PUN的抗氧化作用也是相当强大的。肝脏是机体重要的代谢部位，如何合理保肝是现如今亟待解决的重要问题。研究表明PUN呈剂量依赖性地抑制由环磷酰胺所致的肝损伤模型中血清丙氨酸氨基转移酶、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、丙二醛、一氧化氮等水平的升高及肝脏NF-κB活化，防止肝脏总抗氧化能力的下降。同时，PUN通过抑制氧化应激、炎症和细胞凋亡来可缓解大鼠肝脏病理损伤，降低肝脏环氧合酶-2表达[11]。Lin[12],[13]也发现PUN和安石榴林对大鼠因对乙酰氨基酚诱导的肝损伤以及因四氯化碳诱导的肝损伤具有抗氧化和肝保护作用。但是，需要注意的是该研究者还提到单宁在非常小的剂量下具有强的抗氧化活性，用大剂量反而会引起肝脏损伤。此外，Zou[14]也研究表明PUN可通过促进线粒体功能、消除氧化应激和炎症降低HepG2细胞中甘油三酯和胆固醇含量从而达到治疗肥胖相关非酒精性脂肪肝（NAFLD）的效果。
PUN通过抗氧化应激作用不仅对肝脏有保护作用，对肾、肺、心肌、睾丸等部位都有一定程度的保护作用。（1）肾：Fouad[15]发现PUN通过抗炎、抗氧化/氧化应激和抗凋亡活性来改善大鼠的内毒性急性肾损伤。其既可以降低LPS诱导的IL-18、TNF-α、IL-6、NO等炎性因子的水平，还可以降低Bax / Bcl-2比例和髓过氧化物酶、诱导型一氧化氮合酶、胱天蛋白酶3、8和9活性，由此来减少组织病理损伤。 （2）肺：Shao[16]将大鼠暴露于10％氧气2周（8小时/天）以诱导低氧性肺动脉高压（HPH）模型。每天在缺氧前10分钟用PUN干预（口服给药），结果表明PUN干预组通过改善NO-cGMP信号传导以及降低氧化应激来减轻肺动脉环缺氧诱导的内皮功能障碍。（3）心肌：Ding[17]等报道PUN干预Sprague-Dawley大鼠并诱导心肌缺血/再灌注（MI / R）模型，发现PUN可通过激活AMPK来保护心肌缺血诱导的氧化应激和心肌损伤，改善心脏功能，减小梗死面积，降低血清肌酸激酶-MB和乳酸脱氢酶活性，抑制心肌细胞凋亡。（5）睾丸：Rao[18]-[19]等研究证实PUN通过激活Nrf2来抑制小鼠氧化应激（OS）诱导的睾丸损伤，并认为PUN可能在OS引起的男性不孕症治疗中发挥重要作用。另外，研究者表明石榴馏分影响2型糖尿病病症的一个关键机制是减少氧化应激和脂质过氧化[20]。
此外，PUN还作用于不同细胞并表现出一定程度的抗氧化作用。Pathakoti[21]发现PUN在小鼠海马细胞系HT22中通过抗氧化应激来降低谷氨酸诱导的细胞内活性氧（ROS）并可恢复线粒体膜去极化，对神经具有保护作用。Seeram[22]在文献中报道PUN、鞣花酸和石榴总单宁提取物在体外可增强抗增殖、抗凋亡和抗氧化活性，该研究者指出PUN以12.5-100μg/ ml作用于口腔细胞（KB, CAL27）、人结肠细胞（HT-29，HCT116，SW480，SW620）、前列腺细胞（RWPE-1，22Rv1）和肿瘤细胞表现为抗增殖活性。在100μg/ ml时被认为具有抗凋亡作用，而仅在10μg/ ml时被认为具有抗氧化活性。关于抗氧化机制的研究，Xu[23]还明确指出PUN通过PI3K / AKT途径的上调诱导Nrf2 / HO-1表达，并抑制LPS诱导的RAW264.7细胞中ROS和NO的产生，增加抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）mRNA水平的表达，发挥抗氧化应激作用。
作者：古丽米热
