[摘 要] 为研究替米考星淀粉微球的制备工艺，以可溶性淀粉为原料，N,N’-亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，过硫酸钾和亚硫酸氢钠为引发剂，采用包埋法，制备替米考星淀粉微球。以载药量和包封率为指标，通过正交试验，用综合平衡法对替米考星淀粉微球的制备工艺进行优化，在扫描电子显微镜下观测替米考星交联微球的形貌及表面形态。结果表明，最佳制备工艺为：替米考星0.02 g，可溶性淀粉4 g，交联剂（N,N’-亚甲基双丙烯酰胺）0.95 g，乳化剂（mSpan80：mTween80=2：1）0.75 g，反应时间1.5 h，按优化工艺参数制得的微球的载药量为1.63%，包封率为81.4%；微球大小分布均匀，外观圆整，表面粗糙多孔。该工艺可行，扩大了替米考星的应用，为替米考星的剂型改进提供了参考。
[关键词] 替米考星；可溶性淀粉；包埋法；微球制备工艺
Optimization of Preparation Technology of Tilmicosin Starch Microspheres by Embedding Method
Chen Hongxuan1, Wang Li1, Chang Jie1, Wu Ningpeng2, Yang Xiaoyun1,
Zhang Cuili1,Ban Fuguo2
( 1.Huanghe Science and Technology College, Zhengzhou,Henan,450000)
(2.Henan Province Veterinary Drug Monitoring Institute, Zhengzhou,Henan, 450008）
Abstract: Tilmicosin cross-linked starch microsphere were synthesized with soluble starch as material, N,N’-methylene-bis-acrylamide as crosslinking agent and potassium persulfate with sodiun bisulflte as initiator by using pack cementation method.The preparation process was optimized through the orthogonal experimental design based on the evaluation indicators of the drug loading and encapsulation efficiency,with integrated balance method.The morphology features and surface topography of tilmicosin cross-linked starch microsphere were characterized by Quanta 250FEG scan eletron microscope.The results indicated The factors affecting of the preparation process from large to small are: the amount of crosslinking agent, the dosage of temicoxacin, the amount of emulsifier, the reaction time;the best prepa-ration process was that:the quantity of tilmicosin,soluble starch,N,N’-methylene-bis-acrylamide and surfactant was 0.02,4.0,0.95,0.75 g respectively and the reacting time was 1.5 h;The drug loading and embedding ratio were respective 1.63% and 81.4% by optimizing conditions;The size of the microspheres is uniform,the appearance is round and the surface is rough and porous.
Key words: Tilmicosin;Soluble starch; Pack cementation method;Preparation process of microspheres
替米考星是一种以泰乐菌素为前体药物半合成而来的畜禽专用抗生素[1]，20世纪80年代英国Elanco公司开发。替米考星具有很强的抗菌活性，抗菌谱广，耐药性低，对所有的革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体等均有抑制作用，临床上主要用于预防和治疗猪、鸡、牛、羊等由细菌和支原体感染引起的疾病，如猪喘气病，乳房炎，鸡慢性呼吸道病，胸膜炎等[2]。目前，替米考星已在许多国家批准上市，我国现有剂型主要有预混剂、注射液、饮水剂，但现有剂型给药后会表现出明显的峰谷现象，且产生心脏毒性和肾脏毒性的可能性较大，使不良反应率大大增加[3,4]。微球具有：缓释与长效性、掩盖药物不良气味、提高药物稳定性、低毒、无免疫原性等特点[5,6]。以无毒，安全，原料廉价易得的可溶性淀粉为原料制备的微球，是一种理想的新型药物载体，具有较好的生物可降解性、生物相容性、生物稳定性和较低的毒性[7,8]。本文以可溶性淀粉为原料，采用包埋法[9]制备替米考星淀粉微球，并对其制备工艺进行优化，以期得到最佳制备工艺，扩大其临床应用范围。
1材料与方法
1.1试药
替米考星（辽宁大连鑫辉生物科技有限公司，批号：20140402）、可溶性淀粉（天津市科密欧化学试剂有限公司，批号：20160922）、环己烷（天津市永大化学试剂有限公司，批号：20140308）、司班80（上海化学试剂有限公司，批号：20140812）、吐温80（天津市富宇精细化工有限公司，批号：20120720）、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺（天津市科密欧化学试剂有限公司，批号：20171012）、无水乙醇（天津市永大化学试剂有限公司，批号：20160801）、乙酸乙酯（天津市永大化学试剂有限公司，批号：20161001）、过硫酸钾（天津市科密欧化学试剂有限公司，批号：20150710）、亚硫酸氢钠（天津市科密欧化学试剂有限公司，批号：20161210）、氢氧化钠（天津市凯通化学试剂有限公司，批号：20081018），所用试剂均为分析纯。
1.2仪器
紫外分光光度计（TU-1810 北京普析通用仪器有限责任公司）、场发射扫描电镜（Quanta 250FEG 美国FEI）、集热式恒温加热磁力搅拌器（DF-101S 郑州长盛实验设备器有限公司）、循环水式多用真空泵（SHB-ⅢA 郑州长城科工贸有限公司）、超声波清洗器（KQ2200E 昆山市超声仪器有限公司）、电子天平（WT5003CH 常州万泰天平仪器有限公司）。
1.3淀粉微球的制备
1.3.1空白淀粉微球的制备
油相的制备：将80 mL环己烷置于250 mL锥形瓶中，加司班80和吐温80（按质量比2:1加入），在50℃的水浴条件下，搅拌溶解，待用。
水相的制备：将4 g可溶性淀粉置于100 mL烧杯中，加30 mL纯化水，在80℃的水浴条件下，使其溶解；用氢氧化钠溶液调节pH9~10；转移至60℃的恒温水浴锅中，加入0.6 gN,N’-亚甲基双丙烯酰胺，0.6 g过硫酸钾，搅拌溶解,待用。
空白微球的制备：将油相加入到水相中，置于集热式恒温加热磁力搅拌器中，50℃下搅拌使其乳化0.5 h，加0.6 g亚硫酸氢钠，升温至60℃，引发交联反应，搅拌反应2小时，静置，取下层沉淀，用适量乙酸乙酯洗涤多次，再用适量无水乙醇洗涤多次，抽滤，干燥，得到空白淀粉微球。
作者：陈洪轩1，王丽1，常杰1，吴宁鹏2，杨小云1，张翠利1，班付国2