摘要：肝细胞癌是肝脏恶性肿瘤的主要类型，是我国乃至全世界常见的恶性肿瘤之一。肝癌起病隐匿，恶性程度高，预后较差，大多数患者发现时已经错过了最佳的治疗时期。据统计，我国在全球新发肝癌病例中，患病人数和死亡人数占一半左右。因此，发现有效的肝癌早期诊断标志物，实现早发现、早治疗显得尤为重要。近些年来，血清学肿瘤标志物的研究成为热点话题.GP73是一种新型II型高尔基体膜蛋白，在预测早期肝癌方面可能会优于AFP，灵敏度与特异性都较高，但尚需进一步多中心大样本的研究证实。AFP作为经典的诊断肝癌的肿瘤标志物，已经被写入各大指南，仍然是肝癌诊断的重要标准，而且为肝癌患者治疗及预后提供重要的提示。联合影像学检查可以大大提高早期肝癌的检出率。甲胎蛋白异质体AFP-L3预测肝癌的敏感度较低，特异性较高，其敏感度随肿瘤大小增加而增加，但是其检测方法多样，结果也随之不同，临床应用可能会受到限制。磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3 GPC3在正常肝脏组织中不表达，肝癌组织中高度表达，联合AFP检测对于肝癌的检出敏感度大大提高。异常凝血酶原DCP对于早期肝癌的预测准确性有待进一步证实。本文对常见的肝癌早期常见的蛋白类肿瘤标志物进行简单综述。
【关键词】 肝癌；蛋白类血清学标志物；
肝癌是一种起病隐匿、恶性程度高、预后差的恶性肿瘤。肝癌是全球第六大常见癌症，而且是造成死亡的第二个最常见的癌症，其中男性的发病率明显高于女性[1]。 据统计，肝癌发病率最高的地区集中在在东亚和东南亚以及北非和西非地区。中南亚、北欧、中欧和东欧发病率最低。2012年全球新发肝癌估计782,500例，其中死亡745,500例，仅中国就占病例总数和死亡人数的50％左右[2]。我国是肝癌的高发地区之一，实现肝癌的早期诊断、早期治疗可以显著减低肝癌的死亡率，提高国民的生活质量。因此，本文对传统的、常见的肝癌早期蛋白类诊断标志物的应用研究现状作一综述。
1、高尔基体蛋白73（Golgiprotein 73，GP73）:GP73是一种相对分子量为73KD的新型II型高尔基体膜蛋白，具有单个N端跨膜结构域和一个位于高尔基体内腔表面的广泛的C端螺旋卷曲结构域。在正常肝脏中，GP73由胆管上皮细胞分泌，而肝细胞很少或不表达。但GP73在病变的肝脏中表达有明显的上调，且与病因无关[3-4]。Block等于 2005年首先提出 ,在肝癌患者血清中 , GP73水平显著升高[5]。随后关于GP73的研究与日俱增，Marrero JA等通过Immunoblot法检测血清中GP73，共研究352名患者，发现肝癌患者血清中GP73浓度明显高于肝硬化患者，灵敏度和特异性分别为69%和75%[6],敏感度明显高于AFP。毛一雷[7]等纳入173例研究对象，采用Western印迹法收集血清中的GP73浓度，结果发现肝癌组水平最高，诊断HCC的灵敏度达76.9%，特异性达92.8%。Witjes[8]等对于2005年1月至2010年10月期间发表的关于HCC标志物的文章进行Mate分析，认为GP73是一种有价值的血清标志物，优于AFP，可用于HCC的诊断和筛查。Mao[9]等联合国内外相关单位，进行4217例的大样本、多中心、多种族患者的GP73 系列相关研究，研究显示GP73对肝癌的灵敏度为74.6%，特异性为97.4%。AFP灵敏度为58.2% ，特异性为85.35%，结果显示GP73对肝癌检测的敏感性和特异性均优于AFP。GP73是一种血清学指标，并不能直观的观察到肿瘤，需与影像学检查联合，方能提高早期肝癌的诊断率，并不能仅凭GP73 水平的升高作为判断肝癌发生与否的标志。并且有一些学者也提出GP73不能作为早期肝癌诊断的标志物，它的表达受到多方面因素的影响，还可能与肝纤维化、肝硬化有关，作为一种新兴的肿瘤标志物，目前尚缺乏多中心大样本的观察，尚需进行进一步的研究。
2、甲胎蛋白（Alpha fetoprotein，AFP）：AFP是一种分子量为68KDa的糖蛋白，由590个氨基酸残基组成的单肽链组成[10]。作为肝癌检测的经典血清学标志物，也被写入各大指南，我国《2017年原发性肝癌诊疗规范指南》中明确指出：诊断标准为ＡＦＰ≥４００μｇ／Ｌ，排除慢性或活动性肝炎、肝硬化、睾丸或卵巢胚胎源性肿瘤以及怀孕等。ＡＦＰ低度升高者，应作动态观察，并与肝功能变化对比分析，有助于诊断[11]。AFP的表达量与肝癌诊断的敏感性和特异性有关。Sherman M[12]等做的一项纳入1069名患者的前瞻性队列研究指出血清甲胎蛋白> 20ug/ L时灵敏度为64.3％，特异性为91.4％。Trevisani F[13]等研究认为当血清甲胎蛋白为20ug/ L、100ug/L、200ug/ L、400ug/ L时，灵敏度和特异性分别为60.0％、90.6％,31.2%、98.8%，22.4%、99.4%,17.1%、99.4%。虽然近几年AFP应用于肝癌的诊断受到质疑，但是目前尚未发现可以替代AFP的标志物，现仍是应用比较广泛的检测肝癌的标志物，临床上与其它标志物或影像学检查联合可提高其准确性。
作者：张颖 娄丽丽 徐艳玲 史晓东 卢莎莎 郭晓林