由于尿毒症脑病导致的神经精神症状常常是可逆的，其临床表现及影像学特征均为非特异性，常被误诊、漏诊，因此对该病的病因、发病机制的研究显得尤为重要，目前对其发病机制的研究主要集中在以下几个方面：[1](1)尿毒症代谢物在血脑中蓄积；(2)激素紊乱及水、电解质、酸碱调节功能紊乱、水钠潴留、脑水肿等；(3)氧化应激与炎症反应；(4)兴奋性和抑制性神经递质失衡
一、代谢产物潴留的毒性作用
尿毒症脑病的发病机制之一是各种毒素等代谢产物的蓄积，这些代谢产物包括小、中、大分子物质，如尿素、胍、肌酐、尿酸、各种氨基酸、多肽、多胺、酚类、硫酸盐、磷酸盐、β微球蛋白等。这些物质在肾衰竭患者的血清、脑脊液、脑组织中显著增高。肌酐、胍、胍基琥珀酸（GSA）和甲基胍（MG）被证明是实验性惊厥，其脑浓度与尿毒症脑中的浓度相似，代谢产物可通过兴奋N-甲基-D-天冬氨酸受体和抑制GABA A受体进而影响中枢神经系统，导致神经精神症状[2]。AUE中尿毒症毒素和酸碱异常对基底节细胞的抑制作用导致能量利用障碍，除此之外，高糖水平的糖基化终产物在肾功能衰竭中发挥神经毒性作用和损伤脑微血管内皮细胞[3]；肾衰竭可引发继发性甲状旁腺功能亢进，目前已证实甲状旁腺素PTH可引起神经精神症状[4]，PTH可促使细胞钙离子内流，改变细胞内外钙离子比例，使脑及外周神经组织中钙离子含量增高，可引起脑灰白质区钙显著增加，从而干扰神经递质在突触前的释放，导致脑功能障碍[5]。同时甲状旁腺激素还通过直接抑制线粒体的氧化磷酸化过程，影响组织的能量代谢，出现神经精神症状[6]，还可以刺激肾素血管紧张素分泌、抑制前列腺素分泌，从而损害神经系统[5]。
二、代谢紊乱
代谢紊乱包括电解质紊乱、水代谢紊乱、酸中毒或碱中毒、高血糖或低血糖、 脑内氨基酸代谢障碍等，肾衰竭导致体内水、电解质、酸碱平衡紊乱，出现低钠、高钾、低镁血症及代谢性酸中毒等。血钠较低则导致脑水肿，从而引起脑功能障碍；血钾升高继续加重脑水肿，导致昏迷；镁离子缺乏使细胞膜稳定性变差，钙离子内流增多，致使神经肌肉反应性过高引起精神异常、抽搐甚至昏迷[7]。代谢性酸中毒进一步增加血液脑脊液屏障通透性，产生脑水肿，从而引发神经精神异常[8]。慢性肾功能衰竭均存在蛋白质、氨基酸代谢紊乱，通常表现为合成下降，分解代谢增加及负氮平衡，代谢性酸中毒可以增加支链氨基酸的分解，患者血浆内的支链氨基酸如亮氨酸、异亮氨基酸、缬氨酸浓度下降。氨基酸的代谢异常必然引起脑内神经递质的代谢异常，若兴奋性神经递质与抑制性神经递质的平衡被打破，则出现相应的临床症状。纠正了各种代谢紊乱，患者的症状会有所好转
三、氧化应激与炎症反应
氧化应激是由自由基过度产生或抗氧化机制的缺乏引起的，它涉及生理过程，如细胞信号、免疫应答和炎症，脂类是最易受到氧化损伤的[9]。因此，脂质过氧化反应标志物是最敏感的氧化应激标志物，神经组织特别容易由于高量的脂质而导致氧化损伤，结果证实了尿毒症脑病可能是由局部氧化应激介导的这种局部氧化损伤在不同脑区之间是不同的，尤其在海马和额叶皮质。[10]。活性氧(ROS)是尿毒症脑病病理生理的重要介质之一，慢性肾功能衰竭（CRF）氧化应激的证据是基于脂质过氧化产物升高，这是细胞和细胞器膜受损的结果[1]，NO与ROS，特别是超氧阴离子的相互作用，导致产生高度活性和细胞毒性的副产品[11]，如过氧亚硝酸盐，其可与DNA、脂质和蛋白质反应。例如，过氧亚硝酸盐与蛋白质分子中的游离酪氨酸和酪氨酸残基反应生成硝基酪氨酸。或者，ROS可以激活酪氨酸形成酪氨酸，酪氨酸反过来氧化NO生成硝基酪氨酸[12]。