难治性精神分裂症(refractory schizophrenia，RS)是指对典型的抗精神病药物治疗无效，甚至换用几种不同结构的药物也无济于事，对于这些治疗抵抗(treatmefll-resistant)的部分精神分裂症患者。对于这些RS的治疗已是临床上一个非常棘手的问题。借此综合分析有关文献，对RS略表浅见。
1 难治性精神分裂症的概念
有关RS的概念，至今在国内外尚无一致的观点。Morrison[1]认为，RS 是指诊断正确的患者，接受不同类型的抗精神病药，以不同的给药途径，足药量、足疗程的治疗未能获得满意疗效的。这一概念过于笼统，也缺乏可操作性。Kane等[2]提出的RS标准：顽固的阳性精神病性症状；当前至少有中度以下的病态；近3年内缺乏良好的社会和职业功能；在前5年的经典抗精神病药治疗中，至少对二类不同的抗精冲病药( 相当于氯丙嗪>1000mg/d，治疗6周) 治疗均无明显症状缓解。这一标准虽一度被国内外广泛接受，但也不够完善和合理，尤其是用经典药物治疗无效的概念已不合时宜。陈彦方等[3]认为，至少对两类不同的抗精神病药( 相当于氯丙嗪 >600～900mg /d，治疗6～9周)各1个疗程，症状均无明显改善者，可进入难治性病例的治疗程序。汪志良等[4]认为，作为 RS必须有明显的阳性精神病性症状或伴有阴性症状(不占主导地位)；至少是用过3种抗精神病药物，最好是达到有效的血浓度或常规剂量的上限，即氯丙嗪600～800 mg/d等值剂量，其中有一种非典型抗精神病药物治疗无明显效果；自知力障碍，社会功能严重受损或无法进行有效交谈；病程持续2年以上，这样才有研究价值。
2 难治性精神分裂症的类型
由于分裂症是一组异源性的精神病，RS的分型在国内外也较为混乱，Morrison[1]认为RS包括如下几种类型：①难治性阳性症状者；②不能耐受抗精神病药最低剂量者；③难治性阴性症状者；④足剂量抗精神病药治疗或维持治疗失败者。Kane(1996年) [2]把不能耐受抗精神病药的副反应、维持治疗或预防治疗复发或恶化也列入为RS。国内韩春美等[5]把单纯型、衰退期和Ⅱ型分裂症，也作为RS的类型。汪志良等[4]则认为RS应包括慢性分裂症、核心型分裂症、精神偏执症(妄想痴呆)、有脑结构异常者、有共患疾病者5种类型。
3 难治性精神分裂症的治疗原则
3.1 对RS的再认定 对于已经过3种药物治疗无效的分裂症患者，进行重新评估是必要的，这包括：①全面复习病史，进一步明确诊断，排除误诊，确定有无共患疾病。②复习既往用药史，有无用药不合理的现象，如药物选择不当，没有针对靶症状；用药剂量不足或加药过慢，没有达到有效的治疗剂量；用药剂量过高或加药过快，病人难以忍受；换药过频，治疗时间不充分。③是否存在影响疗效的因素，如服药依从性差、伴发躯体疾病、过多合并用药、大量吸烟、体重因素等。④识别易与精神症状相混淆的药物毒副反应，如淡漠迟钝、静坐不能、药源性谵妄状态等。⑤必要时作停药试验，以显露疾病的原形，排除药源性精神障碍。停药后可出现3种结果：a．病情好转，可能是消除了药物毒副反应之故，宜继续观察；b．病情无变化，表明药物治疗作用不大；c．病情恶化，说明治疗有效，应恢复用药，并加大剂量。通过全面的疏理和评估，重新审定诊断，排除人为的无效因素，以便选择合理的治疗方案。
3.2 增加药量或延长疗程 当常规剂量疗效不佳时，加药是最快捷、简便的方法，应该是优先考虑的策略，尤其是对一些靶症状已有所改善者，是加药的有力指征，预期可有良好的治疗反应。当然，加药要以安全和患者可耐受为前提，因此，在加药前要对患者的躯体状况和药物耐受情况作一次评估。如果已经出现药物毒副反应，那么是否已经达到了不能耐受的程度？是否采取了相应的对抗毒副反应措施仍不能解除？以便确定是否加量。对典型的抗精神病药，因担心高剂量会产生锥体外系症状(EPS)、TD等副反应，故一般不主张加量，对非典型的抗精神病药，John[6]建议氯氮平加至850 mg/d、奥氮平加至40 mg/d、利培酮加至10 mg/d、奎硫平加至1100 mg/d。汪志良等认为，上述剂量在中国应用似乎过大，合理的做法是应该根据不同的病情和个体的耐受程度酌情加量，不一定要达到那么高的剂量。对于疗程目前大多都采用4-8周，但考虑到RS患者起效较慢，应延长至12周为宜，尤其是病情已所改善者将有望继续好转。