前言
慢性肾脏病 (chronic kidney disease, CKD) 作为一个全世界的重要公共卫生问题, 严重威胁着公众健康。最新流行病学研究表明，我国CKD的患病率为10.8%，CKD中约有2%会发展为终末期肾病，增加患者家庭及国家的医疗卫生支出。因此，迫切需要明确CKD的病因和机制。系膜细胞、足细胞、内皮细胞主要参与肾小球滤过膜构成及功能调节, 肾小管上皮细胞主要参与物质重吸收与分泌，上述肾脏固有细胞的损伤与CKD的发生发展密切相关。溶酶体最初由Christian de Duve在20世纪50年代首次提出，其参与分泌、质膜修复、细胞信号传导和能量代谢等细胞的过程，是维持细胞稳态的关键细胞器[1]。溶酶体功能异常与多种疾病（如溶酶体贮积症、神经退行性疾病及心血管疾病等）密切相关[2]。肾脏是体内细胞溶酶体含量最丰富的脏器，近年，研究表明，溶酶体损伤与法布里肾病及糖尿病肾病等慢性肾脏病的发生相关[3, 4]。因此，本文通过对溶酶体与肾脏固有细胞的病理生理研究进展进行综述，希望了解CKD发病机制提供新思路。
1. 溶酶体概述
溶酶体是哺乳动物细胞中一种具有单层膜结构富含酸性水解酶的细胞器，是细胞内的主要降解工厂，许多降解途径在溶酶体水平汇合，包括：内吞，吞噬及自噬，通过降解进入细胞的外源性大分子物质和细胞内异常的大分子物质，为细胞提供氨基酸、脂质（从蛋白质和大分子中分解）等营养物质[5]，并且参与多种细胞过程，包括分泌，质膜修复，细胞信号传导和能量代谢。溶酶体-蛋白降解系统分为异噬和自噬两条路径，其中自噬途径是指自噬体形成后与溶酶体结合而形成自噬溶酶体（autolysosome），最后在溶酶体酶的作用下，自噬泡膜和其包含物被溶酶体降解[6, 7]。而溶酶体功能受损将导致溶酶体-蛋白降解系统受阻，使多泛素化蛋白在细胞中蓄积，继而损伤细胞，参与疾病的发生发展[8, 9]。
2.溶酶体与肾脏固有细胞的病理生理
2.1溶酶体与肾小球足细胞损伤 足细胞在维持肾小球滤过屏障起着关键作用，足细胞形态异常或缺失可使滤过屏障受损而导致大量蛋白尿，临床和实验证据表明，溶酶体异常导致足细胞损伤和大量蛋白尿[10, 11]，与CKD发生发展密切相关。
法布里病（Fabry disease, FD）是一种X染色体连锁隐性遗传的溶酶体贮积症，引起α-半乳糖苷酶-A失活性或缺陷，导致鞘糖脂（尤其是酰基鞘鞍醇三己糖（Gb3））不能降解从而在细胞中的溶酶体蓄积，肾脏受累称法布里肾病。积累在肾脏细胞溶酶体的鞘糖脂可引发肾小球炎症和纤维化，导致终末期肾病的发生[12]。研究表明，足细胞溶酶体的异常沉积Gb3，可通过导致足细胞表面所带的负电荷丢失，触发足细胞足突融合，从而导致蛋白尿的发生[13]。此外，鸟苷三磷酸酶发动蛋白通过与足细胞足突中的肌动蛋白群相互作用，可使足细胞足突的形态处于恒定状态以维持肾小球的滤过。而鸟苷三磷酸酶发动蛋白异常使足细胞足突发生改变，从而使肾小球滤过屏障受损。研究表明，鸟苷三磷酸酶发动蛋白含有组织蛋白酶L（Cathepsin L, CL）的切割位点，在CKD临床表现为蛋白尿时，足细胞溶酶体的CL异常增多，CL通过切割鸟苷三磷酸酶发动蛋白，使鸟苷三磷酸酶发动蛋白失活，导致足细胞肌动蛋白细胞骨架解体以及足细胞足突消失，加重蛋白尿[14]。此外，在特异性敲除足细胞组织蛋白酶D（CathepsinD, CD）的小鼠也发现，12-20个月小鼠出现肾小球足细胞明显丢失，导致滤过屏障受损及蛋白尿发生[15]。