目前神经保护剂的主要类型有自由基清除剂、钙通道阻滞剂、谷氨酸拮抗剂、细胞膜稳定剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、中药制剂等, 可通过阻断缺血区域神经损伤的各个途径来恢复缺血组织中神经细胞的部分功能, 改善细胞损伤和脑缺血症状, 最终减少后遗症及不良反应的发生。其中自由基清除剂和谷氨酸拮抗剂常用于临床治疗, 极具研究价值。
1 .自由基清除剂
依达拉奉是一种新型的自由基清除剂, 于2001年4月在日本上市用于治疗缺血性脑卒中。依达拉奉可清除脑缺血损伤部位的自由基物质从而抑制蛋白质和脂质的过氧化, 减少细胞因过氧化所造成的坏死及纤维化, 同时减少神经细胞的坏死和凋亡来减轻脑损伤。最新的研究表明依达拉奉通过激活Nrf2 / HO-1信号通路能够减轻SD模型大鼠的脑水肿, 减少室管膜纤毛和神经元损伤, 改善心室扩张和神经行为障碍, 并抑制氧化应激。2019年发表的一项为期6年纳入11508例急性缺血性脑卒中患者给予依达拉奉的回顾性观察研究, 主要通过建立病例组合调整模型评估脑卒中患者死亡率和颅内出血率, 初步显示其临床有效性。
2.钙通道阻滞剂
尼莫地平为德国拜耳公司研发的一种钙通道阻滞剂, 于1985年以尼莫通为商品名上市。尼莫地平具有亲脂性, 可穿过血脑屏障, 目前仍在临床上使用。动物研究结果显示, 尼莫地平可以增加WISTAR大鼠内源性抗氧化物质, 增加CAT、SOD、GPx、GR、GST和GSH等清除自由基抗氧化酶的产生, 对改善脑卒中的氧化应激有帮助。最新的研究发现, 尼莫地平在CCH小鼠中减少了由miR-132/GSK-3β介导的Tau磷酸化, 提示可用于神经退行性疾病。LIN等研究发现, 与安慰组相比, 使用尼莫地平治疗12周的受试者其PCA肌肉动作电位和神经元数量明显增加。对34项临床试验中的应用钙通道阻滞剂治疗脑卒中患者分析, 发现钙通道阻滞剂的治疗作用与其治疗剂量、给药方式和是否早期用药密切有关。所以钙通道阻滞剂在改善脑卒中损伤方面的作用还有待进一步的研究证实。
3. 谷氨酸拮抗剂
丁苯酞是我国拥有自主知识产权的一类新药, 其注射液于2010年在我国上市。丁苯酞可抑制谷氨酸大量释放到细胞外, 减少由于谷氨酸增加而产生神经元受损和神经细胞功能发生障碍。近期研究表明丁苯酞可以减少MCAO模型小鼠脑梗死体积改善神经功能缺损, 增加血管生长因子VEGF和Ang-1的表达, 促进梗死周围区域血管生成及修复。WANG等利用丁苯酞衍生物治疗TMCAO小鼠, 发现超氧化物NOX2亚基p47phox和p-p47phox的表达下调, 并且通过PI3Kγ/ AKT / NOX2信号通路调节小胶质细胞中超氧化物的形成, 改善相邻神经元的坏死。一项多中心双盲随机临床试验结果显示, 相比于安慰剂, 使用丁苯酞24周后缺血性认知功能障碍患者经ADAS-cog和CIBIC-plus评定其认知障碍得到改善。这些发现为人们提供了一种运用谷氨酸拮抗剂治疗脑卒中及预防其后遗症的新思路。
4. 细胞膜稳定剂
胞磷胆碱是日本武田药品工业公司研发的一种膜稳定剂, 于1988年引入中国上市后, 用于急性缺血性脑卒中的治疗。胞磷胆碱能稳定肥大细胞膜, 抑制肥大细胞脱颗粒过程并且对膜磷脂的生物合成也至关重要。胞磷胆碱通过抑制db/db小鼠的促炎细胞因子转录因子NF-κB的表达, 减少了TNF-α、IL-6、IL-8和MCP-1等促炎因子的生成, 抑制细胞因子对神经细胞的毒害作用及炎性反应。Ⅲ期临床研究结果显示, 胞磷胆碱能降低TBI患者入院时CT扫描的中线偏移程度, 减少脑损伤的死亡率。最近一项荟萃分析指出, 与安慰剂组相比, 在脑卒中发病24h后连续六周每天使用最高剂量的胞磷胆碱(2g)对患者神经功能恢复有帮助。因此, 胞磷胆碱在一定程度上能改善脑卒中患者的神经功能缺损, 从而在脑缺血及再灌注过程中恢复部分神经细胞及神经组织的受损情况。