1. CADASIL
CADASIL是单基因突变的遗传性脑小血管病，中年发病，平均年龄在45岁，以偏头痛病史、、脑血管病为首发，伴随渐进性认知功能障碍、心境障碍，神经系统影像学检查可见广泛白质病灶和皮质下梗死特征[3]。CADASIL提出已经有20余年的历史，NOTCH3的基因学检测是诊断的金标准。随着分子遗传学的发展，CADASIL的确诊率也逐渐增多。在中国，至少已有二十多个家系一百多例患者被确诊为此病[4]。CADASIL 的致病基因是位于 19 号染色体短臂的 NOTCH3，该基因有 33 个外显子编码，是由 2321 个氨基酸构成的单次跨膜异二聚体受体蛋白 Notch3，Notch3 主要包括 3 个区域: 胞外域( Notch3 extracellular domain，N3ECD) 主要由 34 个表皮生长因子样重复序列( epidermal growth factor-like repeat， EGFr) 构成、跨膜域、胞内域; 其中每个 EGFr 包含 6 个半胱氨酸残基。目前有超过230 种不同的致病突变报道，大部分集中在 NOTCH3 的 2-24 号外显子，其中3 号外显子及4 号外显子是突变热点，最近有专家报道，在NOTCH3的基因测序发现一个新的致病突变，存在于3 号外显子的一个基因突变( c． 331G ＞ T p． Gly111Cys) [5]。不同的突变位点可能产生不同的临床表现，比如眩晕[6] ，脑出血，癫痫以及脊髓病变，有研究发现，不同的家系患者即使突变位点相同，也会有不同的症状[7-8]。作为一种遗传性的脑小血管病，除了典型的CADASIL临床表现之外，随着认识的不断深入，对一些散发的、非典型表现的 CADASIL 也得到了人们的关注。
2.CARASIL
常染色体隐性遗传性脑动脉病及动脉硬化伴皮质下梗死及白质脑病(cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL)，是一种罕见的遗传性脑小血管病，早在1965年日本学者就对此病的临床症状进行了报道，但未引起医学界的重视，经过学者们近30年的研究，直到1994年才诞生了CARASIL这一疾病名称[9] 。本病易与CADASIL混淆，二者在临床症状上有相似之处，均有认知障碍、精神症状、神经系统体征如假性延髓麻痹、步态不稳和锥体束征等，无脑卒中的危险因素，尤其是不伴高血压病。除了相似的症状外，此病特殊症状：患者一般在10-20岁开始出现脱发，多为广泛性脱发，发生率约达90%；约80%患者曾出现腰痛症状，多数存在腰椎间盘突出。目前报道的CARASIL病例多数见于日本，并报道的家系中有大约50%的家系属于近亲婚配。我国仅有散在的报道。本病国内诊断标准是杨X等[10]结合福武敏夫的诊断标准修改确立：1. 40岁前出现症状，临床呈进行性（有时可短暂性停顿）认知功能低下、锥体束征、锥体外系症状和假性延髓麻痹等，影像学以弥漫性皮质下白质变性为特征。2.早年（10～20岁）出现脱发或广泛头发稀疏。3.急性反复发作腰痛，伴变形性脊椎病或椎间盘突出。4.血压<140mm/90mmHg。5.无肾上腺白质营养不良等侵犯脑白质的疾病。具备以上5项为确诊（definite）病例；第2或第4项中一项不清，具备其他4项为可能（probable）病例，确诊病例的同胞，且双亲近亲结婚，有脑病表现或有第2、3两项，为可疑（possible）病例。以下几项可作为诊断参考 ①双亲或祖父母近亲结婚的遗传背景；②卒中或阶段性恶化进展方式；③CT/MRI显示弥漫性脑白质病变，基底核及大脑白质腔隙性梗死。
3.CARASAL
组织蛋白酶A相关伴有中风和脑白质病的动脉病(cathepsin A-related arteriopathy with strokes and leukoencephalopathy，CARASAL)，是一种新型的非常罕见的遗传性脑小血管病。目前认为CARASAL是由编码组织蛋白酶A的CTSA基因中存在杂合错义突变（R325C突变）引起的。组织蛋白酶A，又称为保护性蛋白，是一种维持β-半乳糖苷酶和神经氨酸苷酶稳定性的羧肽酶。与CARASAL病人CTSA杂合突变不同的是，CTSA纯合突变可导致半乳糖唾液酸沉积症（一种罕见的系统性溶酶体贮积症）的发生。CTSA纯合突变影响蛋白酶A的功能，进而减少β-半乳糖苷酶和神经氨酸苷酶。但CARASAL突变（R325C突变）的病理机制尚不清楚。基于CARASAL和半乳糖唾液酸沉积症的变现出不同的症状，推测CTSA基因杂合突变和纯合突变的显性抑制作用不一致。Bugiani等人研究了分别来自2个家系的40岁以上的13个家庭成员成人发病型显性脑白质病和中风的临床及MRI特征，并进行了全外显子组测序和神经病理学进行分析，发现CARASAL病人白质星型胶质细胞中组织蛋白酶A的表达上调[11]。已有研究报道，CADASIL的主要病理发生机制是NOTCH3突变影响半胱氨酸，进而导致嗜锇样物质的堆积。因此，Bugiani等人推测CARASAL病理机制是R325C突变通过增加半胱氨酸影响组织蛋白酶A的折叠，选择性影响组织蛋白酶A的功能。
除了稳定β-半乳糖苷酶和神经氨酸苷酶，组织蛋白酶A也是内皮素-1（一种调节血压的血管活性肽）的蛋白水解酶。新近研究发现，内皮素-1通过作用于星型胶质细胞影响少突胶质细胞成熟和髓鞘再生。Bugiani等人发现CARASAL病人脑部星型胶质细胞中内皮素-1表达显著上调，推测内皮素-1通过影响髓鞘再生，导致大范围脑白质病的发生，与其降血压作用无关。上述推论还需更多家系的病例去验证[12]。
随着老年人群增加，使得SVD发病率增多，目前对于遗传性的脑小血管病研究非常有限，对目前确定的基因突变其具体功能尚认识不够，有必要进一步开展深入的研究。随着测序技术的发展和普及，该类疾病的检出率随之增加。后续需要多中心联合筛查基础上预测该病在国人中的发病率，并针对目前已经确认的基因型开展功能研究，寻找治疗和干预靶点。
