鼻咽癌是一种具有独特生物学特性的头颈部肿瘤，世界上80%的鼻咽癌发生在我国南方各省。由于鼻咽癌位置深在，毗邻关系复杂，手术治疗困难，且鼻咽癌对放射线敏感性高，因此鼻咽癌的主要治疗手段是以放射治疗为主的综合治疗[1-2]。随着调强放疗等精确放疗技术和放化综合治疗的广泛应用，初治鼻咽癌的局部控制率已经提高到90%以上，目前治疗失败的主要模式是远处转移、鼻咽复发和区域淋巴结复发，其中远处转移占60-70%，鼻咽复发占20-22%，区域淋巴结复发占14-18%[3-4]。为了提高局部晚期鼻咽癌的治愈率、降低复发或远处转移，放疗与化疗的结合一直是学者们研究热点，目前放化联合的治疗模式主要有：诱导化疗、同步化疗、辅助化疗。AL-Sarraf等的0099号随机研究及多个前瞻性随机临床研究[5-8]及几个meta分析[9-12]证明了同步放化疗对局部晚期鼻咽癌的有效性，同步放化疗已成为局部晚期鼻咽的标准治疗。新辅助化疗( neoadjuvant chemotherapy)联合单独放疗治疗局部晚期鼻咽癌是否带来获益一直存在争议[14-18]， 特别是同步放化疗成为局部晚期鼻咽癌标准治疗以来，新辅助联合同步放化疗成为研究热点，但这种治疗模式的是否带来获益也一直存在争议[19-26]。同时新辅助化疗在调强放疗（intensity modulated radiationtherapy， IMRT）时代又会有什么样的表现呢？所以本文就新辅助化疗研究的进展进行综述。
1 新辅助应用的理论基础及适应症
新辅助化疗又称诱导化疗( induction chemotherapy)是指在放射治疗前使用的化疗，其优点是：①没有放疗造成的血管闭塞和纤维化[27-28]，肿瘤血供良好，有利于化疗药物在局部病灶的分布及发挥作用；②放疗前患者的营养状况良好，对化疗敏感且有良好的耐受性[19-22、29、30]；③可在短期内减轻肿瘤负荷并缓解由于肿瘤引起的各种临床症状，一方面增加了肿瘤对随后放疗的敏感性，同时也增强了患者对疾病治愈的
[作者简介] 万 刚 （1989-），男，四川简阳人，在读硕士，主要研究方向：肿瘤学放射治疗。
[通讯作者] 郎锦义，教授，主任医师，博士生导师，E-mail：langjy610@163.com。
信心[19-22、29、30]；④尽早杀灭全身的亚临床转移病灶[19-22、29、30]；其缺点是：放疗时间推迟，肿瘤细胞加速再增殖启动[31、32]，化疗毒副所致的放疗耐受性降低等。新辅助化疗的适应症[19-22、29、30]主要为①T3-4患者。②巨大淋巴结转移者。③鼻咽癌引起症状严重者。④因各种原因如口腔处理或机器设备紧张需长时间等待放疗的患者。
2 新辅助化疗联合单独放疗
1989年，国际鼻咽癌研究组进行了一项多中心前瞻性临床研究[14]，共纳入339例初治鼻咽癌淋巴结转移病人，随机分为新辅助化疗+单纯放疗组和单纯放疗组，诱导化疗组进行3周期博来霉素+表柔霉素+顺铂，中位随访 49个月，研究结果显示：新辅助化疗显著降低无疾病进展生存率（P<0.01）,但总生存率无统计学差异。另一项来自中山大学肿瘤防治中心的对440例局部晚期鼻咽癌的前瞻性研究显示[15]，诱导化疗组和单纯放疗组相比，局部区域无复发生存率、无瘤生存率、无远处转移生存率和总生存率均未显示有统计学差异，但诱导化疗组T3-4期患者局部无复发生存率显著提高。随后报道的几项前瞻性临床研究[16-17]，也显示新辅助联合单独放疗对比单独放疗没有任何获益，认为新辅助化疗不推荐作为常规治疗。2004年，Langendijk等[9]对10个随机临床试验包括了2450例病人进行Meta分析，亚组结果显示：诱导化疗联合单纯放疗，提高了无远处转移率和局部区域无复发生存率，但并未提高总生存率。2005年，Chua等[18]对两个III期临床试验共784例病人进行Meta分析，结果显示新辅助化疗联合放疗组与单独放疗组5年无复发生存率，5年疾病特异性生存率分别为50.9% vs 42.7% (P=0.014)， 63.5% vs 58.1% (P=0.029)，但是5年总生存率却没有显著提高，为61.9% vs 58.1% (P=0.092)。所以在2005年及以前的诱导化疗联合单纯放疗对比单纯放疗的研究中，大多认为诱导化疗提高了局部晚期鼻咽癌的无复发生存率、无远处转移率，但未提高总生存率。尽管如此，因为既往的化疗方案没有应用新的化疗药物，而且放疗同时没有行同步化疗，故诱导化疗的作用仍值得继续探讨。
3 新辅助化疗联合同步放化疗。
1998年AL-Sarraf等[5]的0099号随机研究确定了同期放化疗在晚期鼻咽癌的地位，随后来自包括鼻咽癌流行区的多个临床研究[6-8]和两个Meta分析[9-11] 证明了同步放化疗对局部晚期鼻咽癌的有效性，最近发表的Meta 分析[12]也证实同步放化疗明显获益。由于局部晚期鼻咽癌同步化放疗后远处转移率仍较高，而新辅助化疗可能降低局部复发和远处转移，那么新辅助化疗联合同步化放疗的方案是否可以进一步提高疗效？2009年Hui等[19]报道对诱导化疗联合同步放化疗对比单纯同步放化疗进行了一项II期临床研究，共入组65例病人，研究结果显示：诱导化疗组显著提高了3年总生存率，94.1% vs 67.7%（p=0.012）。2012 年Fountailas等[20]报道了一项类似的II临床随机研究，共入组141例局部晚期鼻咽癌病人，结果显示诱导化疗联合同期放化疗组和单纯同期放化疗组总体缓解率、3年总生存率、无进展生存率分别为83% vs 85%（p=0.82）、66.6% vs 71.8%（p=0.652）、64.5% vs 63.5%（p=0.708），无统计学差异，与Hui等的研究结果有差异。2014年马俊等[21]进行的前瞻性多中心随机临床试验初步结果显示，新辅助TPF（多西紫杉醇、氟尿嘧啶、顺铂）+同步放化疗组241例，同步放化疗组239例，中位随访18.6个月，新辅助联合同步放化疗组提高了2年无瘤生存率(HR= 0.61, 95% CI 0.39–0.97, p = 0.04)和2年无远处转移生存率(HR= 0.51, 95% CI 0.28–0.91, p = 0.02)，但2年总生存率及局部区域无复发生存率无显著差别。2015年Tan等[22]报道利用GCP（吉西他滨、卡铂、紫杉醇）方案作为诱导化疗治疗局部晚期鼻咽癌的III期临床试验，新辅助+同步放化疗组86例，同步放化疗组86例，结果显示，两组3年总生存率、无瘤生存率、无远处转移生存率无统计学差异。2013年Ouyang等[23]对6个有新辅助的随机临床研究共1418例病人进行Meta分析，结果显示新辅助能显著提高总生存率和降低远处转移，但不能降低局部复发率，同年Liang等[24]对新辅助联合同步放化疗对比同步放化疗的11个随机试验共1096例病人进行Meta分析，结果显示新辅助化疗联合同步放疗对总生存率、无局部复发率、无远处转移率并没有获益，仅无疾病进展生存率有明确获益。最近的两项Meta[25、26]分析显示：对比同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌，新辅助联合同步放化疗明显提高了无远处转移生存率，但未提高总生存率及局部区域无复发生存率。
尽管，NCCN(National Comprehensive Cancer Network )指南把诱导化疗联合同步放化疗作为治疗局部晚期鼻咽癌3类证据推荐[33]，但关于诱导化疗在局部晚期鼻咽癌的作用仍然是当前研究的热点与难点。中山大学、中国医科院、台湾国家卫生研究院、新加坡国家癌症中心等均在国际临床试验网上注册并开展了诱导化疗联合同期放化疗的Ⅲ期临床试验（中山 NCT00705627，中国医科院NCT01797900，台湾NCT00201396 ，新加坡NCT00997906），有待进一步的研究成果公布。
4 新辅助化疗的方案、近期有效率及毒副反应
4.1 新辅助化疗的方案
Wayne State University提出的PF(氟尿嘧啶、顺铂)方案是经典诱导化疗方案，但在几项大型的随机研究[34-36]及一项Meta[37]分析已经证明，TPF（多西紫杉醇、氟尿嘧啶、顺铂）方案在头颈部鳞癌优于PF方案，在鼻咽癌的两项II期临床研究中[29、38]， 也证明TPF方案是有效、可控的，并且不影响随后的同步放化疗，目前一项比较鼻咽癌TPF方案和PF方案的随机多中心III期临床研究即将公布结果(RCT, NCT01536223)。此外，新药吉西他滨联合顺铂的GP 方案也表现出来良好的疗效[30、39-41]， 2012年He等[30]报道GP方案诱导化疗联合同步调强放疗的54例局部晚期鼻咽癌，3年无局部区域复发生存率、无远处转移生存率、总生存率分别是94.9%、86.2%、87.7%。最近Lim等[68]报道的一项GP方案诱导化疗联合同步调强放疗的II期临床研究，3年无局部区域复发生存率、总生存率分别是92.9% (95% CI: 75.5–98.2%)、89.3% (95% CI: 71.6–96.5%)。同时一项关于GP方案对比TPF方案作为诱导化疗的临床研究也正在进行中（NCT02016417）。
4.2 近期有效率及毒副反应
新辅助化疗目前的方案一般是PF、TP、TPF、GP等方案，周期一般是2-3个周期，因为方案、周期不同，所以近期疗效及毒副反应也不同[19、21、29、30、38-42]。诱导化疗后鼻咽部有效率77.3-92%（CR率23.5-46%），颈部淋巴结有效率89-100%（CR率12.1-58.8%）。同步放化疗完成后总体有效率85.3%-100%，CR 率61.8%-100%，PR率 0%-27%，治疗完成后的缓解率不同，除了与诱导化疗有关外，可能与放疗方式、同步化疗周期及方案、治疗完成后评价时间等因素有关。新辅助化疗期间III-IV的毒副反应主要是中性粒细胞减少出现率 35.1%-97%，中性粒细胞减少性发热出现率0%-13.8%，恶心、呕吐出现率8.8%-23.5%，疲乏、无力出现率 5.9%-9.1%，血小板减少出现率0%-11%[19、21、29、30、38-42]。
新辅助是否会加重同步放化疗期间的毒性？Hui[19]和Fountailas[20]的研究中，除了Fountailas研究中新辅助组同步放化疗期间的重度血小板减少高于对照组外，其余毒副反应均未见统计学差异，Ouyang的Meta[23]分析中比较了同步放化疗期间的毒副反应，结果也显示：新辅助组同步放化疗期间的重度血小板减少高于对照组外，其余毒副反应两组相似。而Tan[22]报道的GCP（吉西他滨、卡铂、紫杉醇）方案中，新辅助组同步放化疗期间 III-IV级的白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、疲乏明显高于对照组（p<0.05）。